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重型肝炎实验室检测的临床意义

罗新栋 聂青和
作者单位:710038 西安市 第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心
  肝脏的生理功能极其复杂,目前常用的肝功能试验主要是检测肝脏排泄能力、肝脏的合成与分解代谢及清除能力[1]。重型肝炎患者检测肝功能之目的:①提供诊断和鉴别诊断的依据;②了解肝脏损害的程度;②观察病情发展(好转或恶化)的重要指标;④预测预后;⑥指导治疗。
临床上重型肝炎常用的肝功能检测指标如下。
一、凝血酶原时间(PT)和凝血酶原活动度(PTA)   肝脏在凝血机制中占有极其重要的地位。它合成除组织因子、Ca2+以外所有的凝血因子、多种凝血抑制剂及纤维溶解剂。肝脏内的巨噬细胞系统能够迅速清除血循环中活化因子和其衍生物。Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子均在肝细胞内合成,这些因子半衰期极短,最长只有80h。重型肝炎时,肝细胞严重损害和坏死,数天之内血清PT及PTA即可明显改变。肝功能不全引起的脂肪泻,可发生脂溶性维生素吸收不良,导致维生素K依赖因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)减少或缺乏。肝脏严重损害引起的弥漫性血管内凝血(DIC)和纤溶亢进、使凝血因子进一步被消耗,加重了凝血障碍。血小板量及质的异常,异常凝血因子产生,以及其它尚未知的机制,都可能是凝血障碍发生的原因。
凝血因子合成能力反映了肝细胞的功能状态,故测定肝脏生产凝血因子的凝血试验实际上是肝功能试验。PT是检测外源性(组织)凝血中,凝血酶原、因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ及纤维蛋白元单独或联合减少的初筛试验,其正常值一般为11~13s,PT的检测结果在不同实验室、或同一实验室的不同年代可有很大差别,对其临床意义的分析不能依据单一的数据。PTA由PT计算而来,消除了各个实验室PT的差别,便于进行比较和统一。国内外学者已公认PTA<40%为诊断重型肝炎的一个主要生化指标,由于其变化迅速,便于早期诊断,是目前最灵敏最可靠的方法之一。国内外学者的观察结果均表明,PT或PTA也是准确判断预后的—项重要指标。PTA愈低,出血发生率及病死率愈高。在重型肝炎和肝硬化失代偿期患者中,相同数值的PTA并不代表两者预后相同。相同数值的PTA在重型肝炎中的临床意义与肝硬化失代偿期不同[2],临床医师应引起重视。
二、血清胆红素
重型肝炎患者因肝细胞严重坏死和损害,功能减退,肝细胞内胆汁分泌器发生代谢性损伤以及胆小管破裂或脱落分解之细胞阻塞而致胆红素淤积等因素,导致血清内直接胆红素、间接胆红素均增加(肝细胞性黄疸)。重型肝炎并发肝衰竭时,常因肝脏血流量减少、缺氧及内毒素血症等诱发或加重肝细胞性黄疸。
重型肝炎时,肝细胞严重坏死和损伤,总胆红素一般>171μmol/L。急性重型肝炎由于在短期内肝细胞严重损害,在起病3~5天内并不太高,但随着肝细胞坏死进展,血清胆红素平均以每日17.1~34.2μmol/L的速度上升,这是急性重型肝炎的特点之一,胆红素升高速度更有意义。亚急性和慢性重型肝炎血清胆红素水平较高,且随病程延长而升高。国内报道一组重型肝炎患者总胆红素平均>342μmol/L者,病死率64.4%;另一组患者总明红素平均>531μmol/L者,病死率95.11%。可见胆红素愈高,死亡率愈高,预后愈差。
在胆红素持续进行性增高的同时,ALT达到一定的峰值后却逐渐下降甚至最后可以降到正常,但是病情不见减轻反见加重,形成与胆红素互相分离的现象,简称为“胆酶分离”,提示预后不良。这是因为约80%的ALT存在于肝细胞浆内,当肝细胞损害时细胞膜通透性改变或破坏,ALT逸出至血液内,疾病早期引起ALT升高;但至一定时期ALT已告衰竭,再加上其半衰期较短,故其血清值逐步下降。
“胆酶分离”现象在肝细胞严重坏死10天以后较为显著,但不是所有的重型肝炎均有此现象。慢性重型肝炎“胆酶分离”现象较为常见,急性重型肝炎的早期和存活者多无此现象。
三、AST/ALT比值
门冬氨酸转氨酶(AST),80%存在于肝细胞线粒体内,细胞浆中仅占20%。由于丙氨酸转氨酶(ALT)只分布于细胞浆中,故正常肝细胞浆的AST/ALT比值为0.6左右。急性肝炎时,AST低于ALT,比值<1。这时,肝细胞虽损伤,但线粒体仍保持完整。重型肝炎时,线粒体同时遭到破坏,AST从线粒体和脑浆中释出,AST/ALT比值升高。两者的比值可反映肝细胞损伤的严重程度,并可估计预后。国内有资料表明重型肝炎存活者,AST/ALT比值在0.31~0.63间,而死亡者多大于1.2[3]。
四、血清胆碱酯酶(CHE)
胆碱酯酶主要由肝细胞合成并与白蛋白及凝血因子的合成关系密切,分乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶两种,后者在肝细胞制造,临床主要检测后者。正常值为30~80u/dL,此酶若<10u/
dL,表明肝细胞严重损伤。急性肝炎时此酶活性增高,但重型肝炎时肝细胞严重坏死和损害,血清胆碱酯酶活性降低。胆碱酯酶也是判断重型肝炎预后的一个指标,但其敏感性不如PTA[4]。
五、血浆胆固醇(TCH
胆固醇在肝细胞微粒体内合成,正常人血清胆固醇含量为3.3~5.9mmol/L。血浆中胆固醇60%~80%来自于肝脏,严重肝细胞损伤时,胆固醇在肝内合成减少,故血浆胆固醇明显下降。在急性重型肝炎时,血清胆固醇含量可减至较低,若低于2.6 mmol/L,为预后险恶的表现。有报道272例急性和亚急性的重型肝炎,101例血浆胆固醇<2.6 mmol/L,其病死率为91%,可见胆固醇降低对预后的指示作用。胆固醇酯的临床意义与胆固醇相同。临床所见的重型肝炎生化指标“一高三低”现象(高血清胆红素、低PTA、胆固醇、ALT),是重型肝炎发展至晚期的标志和预后不良的表现[5]。
六、血清蛋白电泳
肝脏是蛋白质代谢的重要器官,除γ-球蛋白外,所有蛋白质均由肝细胞合成。一般而言,在炎症性肝病的急性期,首先α-球蛋白增加,继之β-球蛋白增加,当病变发展到慢性期时,γ-球蛋白增加,白蛋白相应减少。但在急性重型肝炎时,即使在病程早期也会引起γ-球蛋白增加,白蛋白减少。随病情好转、急性和亚急性的重型肝炎患者的γ-球蛋白可恢复正常,但慢性重型肝炎始终保持高峰而不下降,与前两种重型肝炎有一定的鉴别意义。此外,急性重型肝炎的α1、α2和β值明显降低。
七、血清补体CH50和C3
CH50正常值为80~160u/mL。C3正常值为75~150mg/dL。当肝细胞严重损害时,补体合成减少,同时肝细胞和血清中存在的免疫复合物亦消耗补体,故CH50和C3均明显减少。据报道,在重型肝炎,CH50<40u/mL,C3<50mg/dL,病死率高达90%以上。动态观察C3持续性降低者均死亡,逐渐上升至正常者均存活。
八、血氨
氨的毒性较强。正常人血氨一般不超过100微克%。血氨主要有两个来源;一为内源性氨,在体内由氨基酸脱氨基产生。另一为外源性氨,是消化道吸收的氨。正常人每天从肠道(主要为结肠)吸收约4克氨,因此肠道是人体内氨的主要来源。在极大多数的肝性脑病患者中,血或脑脊液氨浓度均见增高。肝功能损害时,氨能在肝内转化为尿素。急性重型肝炎患者血氨可正常,且与预后无明显关系。但亚急性和慢性重型肝炎患者血氨增高者预后差
九、血清碱性磷酸酶(ALP
阻塞性黄疸时,血清碱性磷酸酶常明显升高,肝细胞黄疸时,此酶也升高。在重型肝炎患者,如此酶下降,常提示肝细胞严重广泛损害。因此碱性磷酸酶活性是胆道梗阻、肝内阻塞的灵敏指标,也可以辅助判断肝病的预后。碱性磷酸酶升高的机理有两种假说,即认为碱性磷酸酶是经肝脏从胆汁中排出,当排泌障碍时,此酶则升高。另一为肝脏过度产生,肝脏是产生该酶的主要器官,当肝细胞损害或肝细胞再生、胆管梗阻等发生,刺激该酶生产过多,用以解释上述临床现象。
十、血浆支链氨基酸/芳香氨基酸比值(BCAA/AAA)
肝脏是芳香氨基酸分解代谢的主要部位,血浆中芳香氨基酸浓度取决于肝脏对其处理的能力。肝病患者因肝脏不能摄取和氧化芳香氨基酸,故血浆芳香氨基酸增高。而血浆支链氨基酸浓度主要受周围组织的控制和血液中胰岛素水平的影响,它不通过肝脏代谢,故肝病患者血浆支链氨基酸水平可正常或略低。正常时BCAA/AAA比值为3~4∶1
急性重型肝炎BCAA可轻度升高,亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎BCAA均降低,各型重型肝炎AAA均增高。患者BCAA/AAA<1,病死率为81%,预后极差。因此BCAA/AAA可作为评价亚急性及慢性重型肝炎的预后指标。
十一、内毒素的检测
检测重型肝炎患者血液中内毒素水平具有重要的临床意义,能明确患者有无内毒素血症,判定病情及预后,为临床治疗提供依据[6]。内毒素的检测有传统的家兔热原试验、鲎试验以
及其它的一些方法。内毒素血症在重型肝炎的发生率为64%~100%。
Lumsden研究发现重型肝炎、失代偿期肝硬化患者血浆内毒素浓度与Child分级、血肌酐、肌酐清除率及腹水呈显著相关性。Guarner等也发现重型肝炎、失代偿期肝硬化患者血浆内毒素在有腹水者明显升高,并且与功能性肾衰竭密切相关。近来有学者提出重型肝炎、失代偿期肝硬化患者血浆中内毒素浓度与临床表现存在差异可能与血中内毒素结合蛋白相关的内毒素失活系统有关。进一步分析发现,血浆内毒素失活率与高密度脂蛋白胆固醇(HDL)呈正相关,HDL愈低,血浆失活率愈低。故认为血浆内毒素失活率增加可能是重型肝炎、失代偿期肝硬化患者免受内毒素作用的一种保护机制。肝功能良好患者内毒素结合蛋白多,故失活率高,肝功能损害严重患者,尤其胆红素升高时,血浆内毒素失活率低,可能会加剧内毒素的毒性作用。
十二、谷胱甘肽E-S-转移酶
血清谷胱甘肽-S-转移酶(GST)被认为是一个新的肝细胞损伤指标。GST是—组与肝脏解毒功能和结合功能有关的小分子蛋白,又称胆红素结合蛋白,存在于细胞浆,生物半衰期短。当
肝脏损伤时,由于分子量较ALT小,更易通过肝细胞入血,反映肝细胞损伤比ALT更敏感正常值为13.6±5.81u/LGST增高幅度:重型肝炎>慢性肝炎>急性肝炎>肝硬化。重型肝炎GST水平持续升高,ALT进行性下降,是预后不良的表现,提示GST有预测严重肝坏死的价值[7]。
十三、乳酸
正常人每日产生乳酸量约为15~20mmol/Kg,主要由丙酮酸代谢而来。在正常氧化条件下,乳酸盐可以进入肝脏细胞内的线粒体,经过a代谢途径而生成酮酸,后者再分解为水和二氧化碳。由于乳酸必须在有氧条件下才能经肝脏代谢,因此在组织缺氧或肝功能严重受损等情况下,可使周围组织乳酸产生过多和血中乳酸容易积聚而导致血乳酸升高。
病毒性肝炎尤其重型肝炎存在不同程度的血乳酸增高。而且血动脉氧分压在肝脏严重受损时也下降,血乳酸与动脉氧分压呈负相关关系。肝脏损害严重时血乳酸值增高,动脉血氧分压下降。在重型肝炎时,如以血乳酸>2mmol/L作为预测患者预后不良的一个指标,其敏感性为92.3%,特异性为71.4%,准确性为85%。提示在肝功能衰竭时,如果乳酸>2mmol/L,是预后凶险的指标之一[8]
参 考 文 献
1 聂青和.肝脏的结构与功能.见:王英杰主编.生物人工肝.北京:人民卫生出版社, 2002.37~62
2 郑志雄,吴锡信.凝血酶原活动度变化在重型肝炎与肝硬化失代偿期的意义对比.广东医学, 2003,23∶516~517
3 刘泽富,聂青和主编.病毒性肝炎的诊断与治疗.北京:人民军医出版社,2001.328~390
4 Williams R. Fulminant Hepatic failure.Semin Liver Dis,2003,23∶201~202
5 Williams ML.Acute liver failure in United States.Semin Liver Dis,2003,23∶217~226
6 聂青和.肝硬化与内毒素血症.见:周永兴主编.现代肝硬化诊疗学.第一版,北京:人民军医出版社,2000.154~166
7 王宇明,顾长海.重型肝炎的概念和诊断──历史变迁、现状和展望.中华肝脏病杂志,2000,4∶5~8
8 顾长海,王宇明主编.肝功能衰竭.第一版,北京:人民卫生出版社,2002.457~479
                                                                       (收稿:2003-12-08)
                                                                                               (校对:老耆)



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